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        科研進展

        深圳先進院等提出類風濕關節炎診療新策略

        發布時間:2022-10-24 來源:深圳先進技術研究院

          類風濕性關節炎 (RA) 是一種直接影響關節的慢性自身免疫性疾病。癥狀包括因骨骼、軟骨和滑膜的炎癥損傷而引起的腫脹和變形[1]。RA還可能導致心血管、肺部、心理和骨骼疾病[2]。雖然RA的確切病因尚不清楚,但已證實RA發生發展過程中包括多種促炎細胞因子的高表達、活性氧 (ROS) 的過度產生以及RA炎癥低氧微環境的形成等[3]。傳統的抗風濕治療藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗風濕藥(DMARDs)和糖皮質激素[4]。最近,有報道通過生物制劑(如英夫利昔單抗和托珠單抗)抑制促炎因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細胞介素 6 (IL-6) 等對傳統抗風濕藥低應答的RA患者有較好的治療作用(研究團隊此前相關研究Advanced Materials, 2020, 2003399[5]。這些治療方式表明了抑制 RA促炎因子的重要性。但針對復雜多樣的促炎因子,生物制劑的特異性仍無法滿足治療需求,且也無法調控對RA發生和發展有重要促進作用的低氧等微環境。因此,研究一種對RA微環境具有特異、高效診療作用的新方法至關重要。


          近日,中國科學院深圳先進技術研究院(簡稱深圳先進院)與美國德克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊在PNAS上聯合發表研究成果,提出了一種基于仿生遞送體系的類風濕關節炎診療新策略。 

           

        文章上線截圖 

            

          該研究聯合使用小干擾RNAsiRNAT/I)和普魯士藍(PB)來沉默促炎細胞因子TNF-α/IL-6的表達,并清除RA微環境中過表達的ROS,同時緩解乏氧狀態。為了提高siRNAsT/IPB在體內的穩定性、生物相容性和炎癥靶向性,研究人員通過提取內源性巨噬細胞,然后刺激其產生具有同源性的膜囊泡作為仿生載體,合成了一種具有診療一體化功能的綜合平臺—M@P-siRNAsT/I(圖1)。 

            

          類風濕關節炎體外靶向識別機制研究。細胞膜囊泡作為藥物遞送系統具有天然優勢,因為它們源自內源性細胞,具有良好的生物相容性以及較小的免疫原性。此外,由于炎癥細胞對炎癥組織固有的趨向性,因此對于藥物的靶向遞送具有潛在的特異識別效果。研究人員首先在細胞層面對M@P-siRNAsT/I的靶向性進行探索。研究發現,相比商用化脂質體作為載體的治療體系,M@P-siRNAsT/I對血管內皮細胞、滑膜成纖維細胞具有更高的靶向識別能力。機制研究發現,M@P-siRNAsT/I主要通過主動識別血管內皮細胞表面P選擇素以及ICAM-1特異蛋白,進而靶向識別激活的成纖維細胞(圖2)。該研究表明了仿生膜遞送體系具有獨特和高效的炎癥細胞識別能力。 

            

          類風濕關節炎體外治療研究。相比傳統抗體類治療藥物,siRNA可以與 mRNA序列特異性配對,從源頭抑制促炎因子相關基因的表達。此外,針對類風濕關節炎微環境過表達的ROS以及乏氧特點,研究人員使用了具有催化酶特性的普魯斯蘭,不僅可以清除ROS,還可以催化過氧化氫產生氧氣,進而調控RA微環境。通過仿生膜體系的遞送,同時提高了siRNA/普魯斯蘭的穩定性和靶向能力。結果證實,M@P-siRNAsT/ITNF-α/IL-6/ROS等多炎癥因子的表達、滑膜成纖維細胞的遷移和新生血管形成方面發揮了很好的抑制效果(圖3)。 

         

          類風濕關節炎體內靶向光聲成像研究。普魯斯蘭不僅具有催化酶作用,還具有很好的近紅外光聲成像特性。研究人員首先構建了一種CIA類風濕關節炎小鼠模型,通過近紅外光聲成像對M@P-siRNAsT/I的體內行為進行三維實時監測。結果發現,相比商業化脂質體遞送體系,M@P-siRNAsT/I可以高效的在類風濕關節炎足爪關節聚集,充分展示了仿生遞送體系的炎癥靶向能力(圖4)。 

            

          類風濕關節炎體內治療和療效評估研究。該研究首先通過傳統的micro-CT、病理染色、臨床評分等方法對治療后的關節病灶中骨及軟骨破壞、免疫和炎癥細胞浸潤、炎癥因子表達水平進行了檢測,發現M@P-siRNAsT/I具有很好的在體治療效果。同時,研究人員通過無標記多光譜光聲成像方法對關節病灶的血氧飽和度進行連續監測,發現治療后的關節病灶乏氧狀態得到有效緩解,這一結果得到乏氧相關蛋白HIF-1α的組織免疫熒光染色進一步證實(圖5)。 

         

          綜上所述,本研究在類風濕關節炎治療策略方面,突破了傳統思路,針對復雜多樣的炎癥微環境,創新性抑制多個促炎因子相關基因的表達,同時調控RA炎癥微環境,清除ROS、緩解乏氧等,起到“雙管齊下”的治療效果;在RA微環境靶向識別方面,利用內源性仿生遞送體系天然的炎癥趨向特性,解決了基于傳統供受體特異識別策略所存在的易脫靶的困境;在成像引導和治療評估方便,采用光聲成像技術,解決了熒光成像在關節成像時穿透淺、無深度信息的難題,可以獲取關節病灶三維實時分子信息,為RA的在體精準治療提供圖像信息,同時還可以對治療時的血氧等功能信息變化進行監測,為RA的預后評估提供有效的影像學手段。

         

          本論文第一作者為深圳先進院和香港中文大學第二附屬醫院(深圳市龍崗人民醫院)聯合培養博士后陳建海博士。通訊作者為深圳先進院陳敬欽副研究員、劉成波研究員和美國德克薩斯大學奧斯汀分校Jonathan L. Sessler教授。深圳先進院為文章的第一單位。本工作特別感謝深圳先進院張鵬研究員和宋亮研究員、牛津大學Adam博士、龍崗人民醫院王本國教授、深圳人民醫院張海教授、南方醫科大學方馳華教授的指導和大力支持。本工作得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、中科院健康信息學重點實驗室、廣東省分子影像學重點實驗室以及美國Robert A. Welch基金的支持。

          

          參考文獻

          1.S. A. Jones, B. J. Jenkins, Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nat Rev Immunol 18, 773-789 (2018).

          2.G. R. Burmester, J. E. Pope, Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. The Lancet 389, 2338-2348 (2017).

          3.K. Chaudhari, S. Rizvi, B. A. Syed, Rheumatoid arthritis: current and future trends. Nat Rev Drug Discov 15, 305-306 (2016).

          4.E. V. Arkema et al., Are patients with rheumatoid arthritis still at an increased risk of tuberculosis and what is the role of biological treatments? Ann Rheum Dis 74, 1212-1217 (2015).

          5.J. Chen et al., Tocilizumab–Conjugated Polymer Nanoparticles for NIR-II Photoacoustic-Imaging-Guided Therapy of Rheumatoid Arthritis. Adv Mater 32, 2003399 (2020).

          

         

        1. 類風濕關節炎靶向診療研究示意圖   

         

          2. 仿生遞送體系的體外靶向研究    

         

        3. 類風濕關節炎體外治療研究 

         

         

        圖4. 類風濕關節炎體內靶向光聲成像研究 

          

            


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